Kardiovaskularna (KV) oboljenja predstavljaju vodeći uzrok oboljevanja i smrtnosti širom sveta. Poslednjih decencija se velika pažnja posvećuje prevenciji KV bolesti i modifikaciji faktora rizika. Na neke faktore rizika se može uticati, kao što su ishrana, telesna težina, fizička aktivnost, regulisanje krvnog pritiska i dijabetesa, dok se na genetsku osnovu, starost i pol ne može uticati.
Ispitivanja različitih populacija i njihovog KV optećenja pokazala su da stanovnici azijskog kontinenta, naročito Japana, imaju iznenađujuće niži KV mortalitet i manji rizik od koronarne bolesti srca u poređenju sa ostatkom sveta. Pretpostavlja se da je jedan od razloga njihove dugovečnosti i manjeg kardiovaskularnog rizika hrana koju redovno konzumiraju. Pored manjeg unosa zasićenih masnih kiselina i većeg unosa ribe, smatra se i da veći unos soje doprinosi manjem KV morbiditetu i mortelitetu u Japanu. Ovde spada i nattō, jelo koje se sprema od fermentisane soje i predstavlja tradicionalni doručak u Japanu.
Osamdesetih godina prošlog veka grupa istraživača je iz nattō izolovala jedan interesantan enzim kome je dala ime natokinaza. Pokazalo se da natokinaza ispoljava višestruke korisne efekte koji se mogu koristiti u prevenciji i terapiji kardiovaskularnih bolesti. Na prvom mestu to su fibrinolitički i antitrombotski efekti natokinaze, zatim anti-aterosklerotski, antihipertenzivni i neuroprotektivni efekti ovog snažnog i prirodnog enzima.
Natokinaza ispoljava fibrinolitički efekat tako što razlaže fibrin, protein zadužen za stabilizaciju krvnog ugruška. Oralna primena natokinaze kod eksperimentalno indukovane tromboze dovela je do razlaganja krvnih ugrušaka uz uspostavljanje normalnog protoka krvi za samo 5 sati. Dalje je uočeno da natokinaza zaustavlja proces tromboze u eksperimentalnom modelu pulmonalne tromboze kod miševa, mehanizmom koji je sličan aspirinu. Poređenje efekata natokinaze i plazmina u razlaganju indukovanog tromba karotidne arterije na animalnom modelu potvrdilo je bolje efekte natokinaze. Tada je sa primenom natokinaze uspostavljeno 62% inicijalnog protoka krvi kroz karotidnu arteriju, u poređenju sa 15,8% kod primene plazmina. Pored toga, laboratorijski je pokazano da natokinaza ispoljava snažan fibrinolitički efekat i deluje 4 puta snažnije od plazmina.
Klinička ispitivanja kod ljudi su potvrdila fibrinolitički efekat natokinaze. Pokazalo se da oralna primena ovog enzima dovodi do postepenog povećanja fibrinolitičke aktivnosti u plazmi, i da se maksimalna koncentracija ovog enzima u krvi se detektuje 13h nakon primene samo jedne doze natokinaze peroralno. Takođe, nakon dva meseca primene natokinaze peroralno (2000 FU) uočeno je značajno smanjenje vrednosti fibrinogena, faktora VII i faktora VIII koagulacije u plazmi. Smanjenje ovih hematoloških parametara registrovano je kod zdravih ispitanika, ali i kod osoba sa povišenim kardiovaskularnim rizikom i pacijenata na dijalizi.
Primena samo jedne doze natokinaze peroralno kod ljudi dovoljna je za ispoljavanje fibrinolitičkog efekta. Ovo je pokazala studija sa 12 zdravih ispitanika koji su dobili jednu kapsulu natokinaze (2000 FU) ili placebo. Uočen je značajan porast koncentracije antitrombina u krvi samo dva sata nakon primene natokinaze. Posle 4 sata od primene natokinaze uočen je porast produkata razgradnje fibrina, dok je posle 6 sati registrovan porast D-dimera u krvi. Pored toga, nakon 4 sata od oralne primene natokinaze zapaženo je smanjenje aktivnosti faktora VIII koagulacije, što zajedno ukazuje na različite fibrinolitičke mehanizme ovog enzima. Važno je istaći da promene u vrednostima ovih parametara jesu bile značajne, ali i dalje u opsegu referentnih vrednosti.
Prva randomizovana studija koja je ispitivala efekte natokinaze na krvni pritisak kod ljudi publikovana je 2008. godine. U ovo istraživanje bilo je uključeno 86 ispitanika sa prehipertenzijom ili stadijumom 1 hipertenzije koji su peroralno dobijali natokinazu (2000 FU jednom dnevno) ili placebo tokom 8 nedelja.
U poređenju sa placebom, primena natokinaze je redukovala sistolni krvni pritisak u proseku za -5,55 mmHg, i dijastolni pritisak za -2,84 mmHg.
Druga studija sličnog dizajna je ponovo ispitivala efikasnost natokinaze kod pacijenata sa povišenim krvnim pritiskom, ali po prvi put na populaciji van azijskog kontinentna. Uključeni su ispitanici iz SAD i Kanade, čije se navike u ishrani i stil života značajno razlikuju od azijske populacije. Nakon 8 nedelja primene natokinaze uočeno je smanjenje sistolnog krvnog pritiska sa 144±1,5 mmHg na 140±2,1 mmHg. Međutim, promena u vrednostima sistolnog pritiska nije se značajno razlikovala između grupe koja je koristila natokinazu i placebo-grupe. S druge strane, smanjenje dijastolnog pritiska bilo je značajno veće kod ispitanika koji su dobijali natokinazu u poređenju sa placebom, ali samo u podgrupi muškaraca (sa inicijalnih 86 mmHg na 81±2,5 mmHg posle 8 nedelja). U placebo-grupi je dijastolni pritisak bio konstantan tokom cele studije (88±2,6 mmHg). Donekle različiti rezultati se mogu objasniti različitim studijskim populacijama. Naime, ispitanici van azijskog kontinenta nisu do tada bili u kontaktu sa natokinazom niti su konzumirali natto. Moguće je da je za ispoljavanje antihipertenzivnog efekta potrebna duža primena natokinaze.
Antihipertenzivni efekat se delom može objasniti inhibicijom angiotenzin konvertujućeg enzima (ACE) koja je uočena u eksperimentalnim studijama kada se životinjama davala natokinaza.
Istraživanja na animalnim modelima, a kasnije i ispitivanja kod ljudi, pokazala su da primena natokinaze značajno smanjuje debljinu kompleksa intima-medije karotidne arterije uz smanjenje veličine aterosklerotskog plaka. Pretpostavlja se da su u osnovi ovog anti-aterosklerotskog efekta natokinaze zbirni fibrinolitički, antitrombotski i antikoagulantni efekti ovog enzima. Pored toga, primena natokinaze dala je veću redukciju aterosklerotskog plaka karotidne arterije u poređenju sa ispitanicima koji su dobijali simvastatin.
Iako su pretkliničke studije pokazale da natokinaza značajno redukuje vrednosti ukupnog, LDL-holesterola i triglicerida u serumu eksperimentalnih životinja, ispitivanje kod ljudi je pokazalo redukciju ovih parametara ali nedovolju za statističku razliku. Pretpostavlja se da su za ispoljavanje hipolipemijskog efekta potrebne značajno veće doze ovog enzima.
Dosadašnja ispitivanja su pokazala da natokinaza inhibira agregaciju trombocita u in vitro i in vivo uslovima, i to sličnim mehanizmom kao što je slučaj kod aspirina. Naime, natokinaza inhibira aktivirane trombocite da stvaraju tromboksan B2, što dalje vodi njihovoj smanjenoj agregaciji i antitrombotskom dejstvu. Ujedno, eksperimentalno je uočeno da natokinaza može smanjivati agregaciju eritrocita i viskoznost krvi, te tako poboljšavati reološke karakteristike krvi.
U pretkliničkim studijama je uočeno da natokinaza ima sposobnost da razgrađuje amiloidne fibrile. Ovo je pokrenulo istraživanja o neuroprotektivnom dejstvu natokinaze kod bolesti deponovanja amiloida, prvenstveno Alchajmerove bolesti. Pretpostavlja se da ovaj enzim ispoljava neuroprotektivan efekat svojom proteolitičkom, anti-inflamatornom i antiapoptotskom aktivnošću.
Neuroprotektivan efekat natokinaze uočen je i na modelu akutnog ishemijskog moždanog udara. Moguća objašnjenja za smanjenje infarktnog volumena kod akutnog moždanog udara jesu s jedne strane efekat natokinaze na glatke mišiće ćelije krvih sudova (miorelaksacija i vazodilatacija), a s druge strane protekcija endotelnih ćelija usled povećanja fibrinoze i pospešivanja endogene trombolize.